Peter (Bill Murray), Ray (Dan Aykroyd) ed Egon (Harold Ramis), tre dottori di ricerca in parapsicologia, studiano da tempo, ma con scarsi risultati, i fenomeni paranormali. Grazie al genio tecnico di Egon sono riusciti a costruire una serie di fantascientifiche apparecchiature, come lo zaino protonico, in grado di catturare l'energia psicocinetica dovuta agli ectoplasmi, ossia i fantasmi. Cacciati dal rettore dell'università, mettono un'ipoteca sulla casa di Ray e, con i soldi ottenuti, intraprendono la loro nuova e avveniristica attività: quella di acchiappafantasmi a pagamento. Dopo aver acquistato un palazzo, già sede dei vigili del fuoco, come loro quartier generale e una vecchia auto, che viene modificata a dovere secondo le loro esigenze, non resta che attendere le prime telefonate, che però tardano ad arrivare. Dopo avere affrontato con successo un caso di infestazione spiritica, tuttavia le chiamate aumentano sempre più e gli acchiappafantasmi cominciano a ripulire la città dagli spiriti che stanno terrorizzando i cittadini, ottenendo in breve tempo grande successo e popolarità. Per far fronte alla sempre maggiore mole di lavoro viene anche assunto un ulteriore membro della squadra, Winston Zeddemore (Ernie Hudson). Ben presto, però, i quattro devono fare i conti con una minaccia ancora più grande: Gozer, una sorta di malefica semidivinità sumera, sta per reincarnarsi e tornare sulla Terra e per questo ha "posseduto" alcuni individui, tra cui Dana (Sigourney Weaver), una cliente degli acchiappafantasmi di cui Peter è innamorato.